IV CONGRESO INTERNACIONAL FUNDACIÓN SÍNDROME DE WEST
Nuevos Avances en Epilepsia Pediátrica y Autismo
EL FUTURO DE LOS FARMACOS ANTIEPILÉPTICOS
Dr. José Luis Herranz Fernández
Profesor Titular de Pediatría. Universidad de Cantabria. Neurólogo y Neurofisiólogo Clínico. Santander.
La persistencia de un elevado número de personas con epilepsia sin adecuado control de las crisis a pesar de la utilización de los fármacos antiepilépticos (FAE) clásicos – fenobarbital, fenitoína, primidona, carbamacepina, valproato, etosuximida, clonacepam, clobazam-, podía estimarse en torno al 30%, por lo que, a partir de 1990, se comercializaron paulatinamente nuevos FAE, los llamados fármacos antiepilépticos de segunda generación. Por orden cronológico atendiendo a su comercializaciòn en España, estos FAE son: vigabatrina, lamotrigina, gabapentina, topiramato, tiagabina, oxcarbacepina, levetiracetam, pregabalina y zonisamida.
Los FAE de segunda generación tienen una eficacia similar pero, en general, mejores características farmacocinéticas que los de primera generación o FAE clásicos, además de haber ampliado el arsenal terapéutico en algunos síndrome epilépticos, como en el síndrome de West con vigabatrina, topiramato y zonisamida; en el síndrome de Lennox-Gastaut con lamotrigina, topiramato, levetiracetam y zonisamida; o en el síndrome de Dravet con topiramato y zonisamida. Pero, aunque la tasa de pacientes con epilepsias no controladas se ha reducido, se estima que ha evolucionado solamente desde el 30 al 20%, de modo que todavía es muy abundante la tasa de farmacorresistencia. Esto justifica el desarrollo y comercialización de otros fármacos, que constituyen los fármacos antiepilépticos de tercera generación.
Estos FAE son nuevas moléculas que no se parecen a los FAE de primera y segunda generación (como lacosamida, retigabina, rufinamida, talampanel y perampanel) o que son análogos o derivados de los FAE ya existentes (como el acetato de eslicarbacepina y brivaracetam). Recientemente se han comercializado rufinamida, lacosamida, y acetato de eslicarbacepina. A continuación se exponen las principales características de estos FAE, diferenciados en base a sus mecanismos de acción o dianas terapéuticas
La rufinamida prolonga la fase inactiva de los canales de sodio, limitando la descarga de potenciales de acción dependientes del sodio neuronal. Eficaz y bien tolerada al asociarla en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, de momento la única indicación al comercializarse en la Unión Europea. Al margen de los ensayos clínicos, en un estudio abierto observacional multicéntrico europeo, en 45 niños y en 15 adultos, 16 de ellos con displasias corticales cerebrales, rufinamida es eficaz en 55% de pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, en 23,5% con epilepsias parciales, y en 43% con epilepsias generalizadas inclasificables, amplio espectro que sugiere que la rufinamida debe tener otros mecanismos de acción que no han sido todavía identificados.
La rufinamida tiene una absorción dosis-dependiente decreciente, lo que conlleva una cinética no lineal, que debe tenerse en cuenta en los ajustes de la dosis del fármaco. La biodisponibilidad es mayor tomando simultáneamente alimentos, la ligazón a las proteinas plasmáticas es relativamente baja (26-35%) y se metaboliza por hidrólisis mediada por carboxilesterasas, las cuales pueden inducirse por fármacos que se metabolizan con el CYP450. Las interacciones tienen poca repercusión clínica, excepto la del valproato, al que no modifica, pero el nivel sérico de rufinamida aumenta en un 60-70% cuando se asocia con dicho fármaco.
El acetato de eslicarbazepina es un profármaco que se convierte en el organismo en S- licarbazepina, al que se debe la mayor parte de la actividad anticonvulsivante. El principal mecanismo de acción es el bloqueo del canal de sodio dependiente de voltaje mediante la interacción competitiva en el sitio 2 en la fase inactiva del canal. Se hidroliza rápida y totalmente en hígado, se liga a las proteínas plasmáticas menos del 40%, inhibe muy débilmente al CYP2C19, tiene cinética lineal, eliminación renal, y una vida media larga de eliminación, de 20 a 24 horas, que permite una toma diaria de fármaco. En ensayos doble-ciego en adultos con crisis focales refractarias, dosis de 800 y de 1200 mg diarios de acetato de eslicarbacepina son eficaces y bien toleradas, destacando la práctica ausencia de hiponatremia (hasta en 7% con oxcarbacepina), y de exantemas (hasta 10% con carbamacepina y oxcarbacepina). Estos resultados se mantienen e incluso mejoran ligeramente a largo plazo, con 50% de respondedores y 12,5% libres de crisis.
Activadores de canales de potasio dependientes de voltaje
La retigabina o ezogabina inhibe los canales de potasio KCNQ2 y KCNQ3, cuyas mutaciones se han asociado con las convulsiones neonatales familiares benignas. Además, reduce el tono glutamérgico a través de un efecto agonista sobre receptores GABAB presinápticos, y aumenta el tono gabérgico aumentando la síntesis de GABA, facilitando la acción del GABA sobre el receptor GABAA a concentraciones similares a las que activan las corrientes de potasio, y bloqueando el catabolismo del GABA. En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, en 538 adultos con ≥4 crisis parciales/mes en las 8 semanas basales, en los tratados durante 12 semanas con 600 o con 900 mg/día de retigabina la frecuencia media mensual de crisis se redujo significativamente en relación con los que recibieron placebo. Los efectos adversos -somnolencia, confusión, mareo, temblor, trastornos del lenguaje- se relacionan con las dosis y con la introducción muy rápida del fármaco.
Facilitación gabérgica
La ganaxolona es un esteroide neuroactivo derivado de la alopregnanolona, que parece actuar especialmente en los receptores GABAA. Su espectro es amplio y, a diferencia de las benzodiazepinas, no se desarrolla tolerancia. La eficacia clínica y la tolerabilidad de ganaxolona han sido valoradas en grupos reducidos de adultos y de niños con diversos tipos de crisis refractarias, pero generalmente han sido estudios abiertos no aleatorizados. Una de las mayores expectativas de ganaxolona es su utilización en la epilepsia catamenial.
Antagonistas del receptor AMPA glutamérgico
El talampanel es una 2,3-benzodiacepina con estructura similar a las 1,4-benzodiacepinas convencionales, pero con distinta farmacología y sin capacidad de interaccionar con el complejo receptor GABA-benzodiacepina. Talampanel es antagonista no competitivo de los receptores AMPA, lo que le confiere efectos anticonvulsivantes y neuroprotectores. A diferencia de los antagonistas del receptor NMDA, no bloquea la potenciación a largo plazo implicada en la memoria y, a diferencia de los antagonistas competitivos del sitio ortostérico, su efecto no puede ser antagonizado por altas concentraciones de glutámico y tiene un techo que impide un efecto excesivo cuando se utilizan dosis altas. Los primeros estudios clínicos indican que talampanel es eficaz y bien tolerado en adultos con crisis parciales rebeldes, con una tolerabilidad favorable como la de los antiepilépticos de segunda generación. Por su mecanismo de acción y en base a estudios experimentales, talampanel puede resultar especialmente eficaz en convulsiones neonatales, particularmente en el contexto de encefalopatías hipóxico-isquémicas.
El perampanel es otro antagonista no-competitivo del receptor AMPA glutamérgico, que bloquea dicho receptor para inhibir la neurotransmisiòn excitadora y que muestra amplio espectro anticonvulsivante en modelos experimentales. Actualmente se están realizando tres ensayos fase III con un total de 1430 pacientes adultos con epilepsias focales no controladas: el estudio 304 con 375 pacientes, con tres ramas de 125 cada una con placebo, 8 o 12 mg de perampanel; el estudio 305 con 3 ramas con 125 pacientes cada una, con placebo, 8 o 12 mg de perampanel; y el estudio 306, con un total de 680 pacientes, 170 por rama con placebo, 2, 4, u 8 mg de perampanel. De este último ensayo acaba de publicarse que perampanel es más eficaz que placebo, y con efectos adversos tolerables, en forma de mareos, somnolencia y cefalea.
Análogos del levetiracetam
NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS
Los FAE de primera, segunda y tercera generación tienen como dianas terapéuticas los canales iónicos dependientes de voltaje, los receptores gabérgicos y glutamérgicos, y las proteínas SV2A de la membrana de las vesículas sinápticas. Pero, en los últimos años, se están identificando otras dianas terapéuticas, que vienen a ampliar las posibilidades de tratamiento en las epilepsias y a rescatar algunos pacientes refractarios a los fármacos que se vienen reconociendo como antiepilépticos.
Bloqueo del transportador múltiple NKCC1
El cotransportador de Na+-K+-2Cl- (NKCC1) facilita la acumulación de Cl- en las neuronas y favorece simultáneamente la producción de crisis en el cerebro en desarrollo. La bumetanida,que bloquea a este cotransportador, es una nueva alternativa en el tratamiento de las convulsiones neonatales y, considerando la epileptogénesis de las displasias corticales, en pacientes con displasias corticales. La bumetanida potencia el efecto anticonvulsivante del fenobarbital in vitro y retrasa o previene de crisis en animales de experimentación, concretamente en ratas con 11 y 14 días, que se corresponden con épocas neonatales y postneonatales, no resultando ya eficaz en ratas de 21 días, que se corresponden con épocas preadolescentes. Esto confirma que el cotransportador múltiple NKCC1 es una diana potencial para el empleo y desarrollo de fármacos en el cerebro inmaduro, y también en las displasias corticales cerebrales.
Potenciación de transportadores de glutamato
Otro descubrimiento de gran interés es el papel de los transportadores de glutamato en la prevención de la generación de crisis en la corteza cerebral y que la afectación de dichos transportadores induce neurotoxicidad en numerosos procesos patológicos. Porque la potenciaciòn de los transportadores podría inhibir las crisis epilépticas en cualquier edad. De hecho, los antibióticos β-lactámicos son potentes estimulantes de la expresión del transportador de glutamato GL T1 (también conocido como EAA T2), habiéndose demostrado que la ceftriaxona es neuroprotectora in vitro en modelos animales de isquemia y de degeneración de la motoneurona producidos por toxicidad del glutamato. Los transportadores de glutamato son una diana en cierto modo sorprendente de algunos antibióticos. Lo que puede explicar las numerosas observaciones personales de niños con epilepsias absolutamente refractarias, con varias crisis diarias, en los que desaparecen las crisis durante los 7-10 días de administración de amoxicilina.
Inhibición de mTOR (mammalian target of rapamycin)
La rapamicina inhibe de manera específica la vía del mTOR y reduce la proliferación celular en la esclerosis tuberosa en humanos y en modelos experimentales de esclerosis tuberosa, previene de epilepsia en un modelo experimental del complejo esclerosis tuberosa y suprime las crisis y la hipertrofia neuronal en un modelo experimental de ratas con displasia cortical. La rapamicina o sirolimus es un fármaco inmunosupresor utilizado en trasplantes de órganos, descubierto en la bacteria streptomices higroscopicus en la Isla de Pascua (Rapa Nui en el lenguaje de allí, de donde procede su denominación). A diferencia de otro inmunosupresor, el tacrolimus, que inhibe la calcioneurina, la rapamicina o sirolimus se liga e inhibe al complejo mTOR, imprescindible en la síntesis de proteínas, división celular y profileración celular en la esclerosis tuberosa. Con estas experiencias, se sugiere el empleo de rapamicina, no solo en pacientes con esclerosis tuberosa, sino también en los que tienen cualquier tipo de displasia cortical cerebral.
Transportadores de fármacos – Glucoproteina P
Hay numerosas evidencias de que las proteínas de membrana transportadoras de fármacos, especialmente la glucoproteína P (PGP) y los miembros de la familia MRP (multidrug resistance proteins), están sobreexpresados en las células endoteliales capilares y en los astrocitos del tejido cerebral epileptogénico, concretamente en las displasias corticales cerebrales y en las esclerosis tuberosa, lo que reduce el acceso de los FAE a su lugar de acción, contribuyendo de manera significativa a la farmacorresistencia de esas epilepsias. Con estas evidencias se abren varias posibilidades terapéuticas: 1) utilizar en los pacientes con epilepsias de difícil control los FAE que no sean sustratos de la glucoproteína P, es decir, no utilizar fenobarbital, fenitoína, carbamacepina, valproato, gabapentina, lamotrigina, oxcarbacepina ni topiramato; 2) asociar en los pacientes tratados con antiepilépticos que sean sustrato de la glucoproteína P, otros fármacos no antiepilépticos que sean inhibidores de la misma.
Hay diversos fármacos que actúan como inhibidores de la glucoproteína P, que se diferencian por su mayor o menor tolerabilidad y especificidad, El verapamilo y la quinidina podrían aumentar el acceso de los FAE a su lugar de acción, pero su uso en pacientes epilépticos está limitado por la posibilidad de que se produzcan interacciones o reacciones adversas. El OC144-093 es un inhibidor de la glucoproteína P más específico, ya que no inhibe las proteínas asociadas con el gen MRP1, no es metabolizado por el CYP3A4, CYP2C8 ni CYP2C9, por lo que tiene pocas posibilidades de interacciones con los antiepilépticos, y parece bien tolerado en ensayos en fase I, por lo que será un buen candidato para asociar a los antiepilépticos en los casos en que se sospeche que la farmacorresistencia se deba a un pobre acceso de estos al SNC.
El verapamilo tiene dos esteroisómeros, con la particularidad de que el R-isómero es inhibidor de la glucoproteina P, pero carece de efectos farmacológicos. Por ello, se ha empezado a utilizar para mejorar el acceso de los antiepilépticos al SNC sin los inconvenientes de los efectos del verapamilo racémico,
Elger C, Halász P, Maia J, Almeida L, Soares-da-Silva P, on behalf of the BIA-2093-301 Investigators Study Group. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase III study. Epilepsia 2009; 50: 454-463.
French JA, Costantini C, Brodsky A, Rosenstiel P, on behalf of the N01193 study group. Adjunctive brivaracetam for refractory partial-onset seizures: a randomized, controlled trial. Neurology 2010; 75: 519-525.
Glauser T, Kluger G, Sachdeo R, Krauss G, Perdomo C, Arroyo S. Rufinamide for generalized seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome. Neurology 2008; 70: 1950-1958.
Halász P, Cramer JA, Hodoba D, Czlonkowska A, Guekht A, Maia J, et al. Long-term efficacy and safety of eslicarbazepine acetate: results of a 1-year open-label extension study in partial-onset seizures in adults with epilepsy. Epilepsia 2010; 51: 1963-1969.
Herranz JL. Farmacología en epilepsia. ¿Hacia dónde vamos? Rev Neurol 2004; 38: 167-172.
Herranz JL. Rufinamida. Revisión de sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Rev Neurol 2008; 47: 369-373.
Johannessen C, Patsalos PN. Drug interactions involving the new second- and third-generation antiepileptic drugs. Expert Rev Neurother 2010; 10: 119-140.
Kahle KT, Staley KJ. The bumetanide-sensitive Na-K-2Cl cotransporter NKCC1 as a potential target of a novel mechanism-based treatment strategy for neonatal seizures. Neurosurg Focus 2008; 25: 1-8.
Kahle KT, Barnett SM, Sassower KC, Staley KJ. Decreased seizure activity in a human neonate treated with bumetanide, an inhibitor of the Na+-K+-2Cl- cotransporter NKCC1. J Child Neurol 2009; 24: 572-6.
Ljungberg MC, Sunnen CN, Lugo JN, Anderson AE, D’Arcargelo G. Rapamycin suppresses seizures and neuronal hypertrophy in a mouse model of cortical dysplasia. Dis Model Mech 2009; 2: 389-98.
Löscher W, Potschka H. Role of multidrug transporters in pharmacoresistance to antiepileptic drugs. J Pharmacol Exp Ther 2002; 301: 7-14.
Luszczki JJ. Third-generation antiepileptic drugs: mechanisms of action, pharmacokinetics and interactions. Pharmacological Reports 2009; 61: 197-216.
Newman MJ, Dixon R, Toyonaga B. OC144-093, a novel P glycoprotein inhibitor for the enhancement of anti-epileptic therapy. Novartis Found Symp 2002; 243: 213-226.
Rothstein JD, Patel S, Regan MR, Haenggeli C, Huang YH, Bergles DE, et al. β-lactam antibiotics offer neuroprotection by increasing glutamate transporter expression. Nature 2005; 433: 73-7.
Sanchez MB, Herranz JL, Leno C, Arteaga R, Oterino A, Valdizán EM et al. Genetic factors associate with drug-resistance of epilepsy: relevance of stratification by patient age and aetiology of epilepsy. Seizure 2010; 19: 93-101.
Sisodiya SM, Lin WR, Harding BN, Squier MV, Thom M. Drug resistance in epilepsy: expression of drug resistance proteins in common causes of refractory epilepsy. Brain 2002; 125: 22-31.
Summers MA, Moore JL, McAuley JW. Use of verapamil as a potential P-Glycoprotein inhibitor in a patient with refractory epilepsy. Ann Pharmacother 2004; 38: 1631-1634.
Zeng LH, Xu L, Gutmann DH, Wong M. Rapamycin prevents epilepsy in a mouse model of tuberous sclerosis complex. Ann Neurol 2008; 63: 444-53.